Les maladies neurodégénératives font partie de l'un des domaines de recherche pour lesquels les fonds sont généreusement distribués. Leur étude est particulièrement prisée en raison du nombre croissant de personnes malades, ainsi qu'aux sérieux problèmes que le système de santé aura à faire face pour fournir une assistance thérapeutique à des patients dont le nombre va augmenter. L'une des maladies neurologiques les plus à craindre est la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est la quatrième cause de mortalité aux Etats-Unis. Il était estimé en 2001 que 83,200 canadiens de 65 ans et plus développeraient la maladie, 50,500 de ces personnes étant des femmes et 32,700 des hommes. De plus, 364,000 canadiens de plus de 65 ans ont la maladie d'Alzheimer ou une maladie neurodégénérative proche. La maladie d'Alzheimer se caractérise par une perte progressive des fonctions cognitives chez les patients agés, des pertes de mémoire, de la notion de temps et d'orientation dans l'espace. Les patients dans les stades finaux de la maladie deviennent totalement dépendants.

Les caractéristiques neuropathologiques incluent la présence de plaques séniles et d'enchevêtrements neurofibrillaires accompagnés d'une perte de neurones et de dépôts extracellulaires d'amyloïde beta au niveau du cerveau. Des modèles animaux ont été crées, mais ont échoué dans la reproduction de tous les symptômes de la maladie humaine. C'est la raison pour laquelle des souris transgéniques ont été créées dans la dernière décennie, en vue de mimer au moins certains des changements neuropathologiques de la maladie, les anormalités cellulaires et les cibles thérapeutiques potentielles qui apparaissant chez les personnes malades. Les animaux ne développent pas naturellement la maladie d'Alzheimer.

Dans le but d'induire des déficiences d'un neurotransmetteur, l'acétylcholine, chez les animaux, des lésions ont été créées par des manipulations aiguës du cerveau telles que l'électrocoagulation, l'utilisation de produits chimiques (excito-toxines) et des transections de faisceaux nerveux dans des régions spécifiques du cerveau. Cependant, aucun des animaux utilisés comme modèles ne présente les caractéristiques neuropathologiques trouvées dans le cerveau des patients telles que les plaques séniles et les d'enchevêtrements neurofibrillaires. Dans les modèles animaux impliquant le peptide de l'amyloïde beta (Ab), les effets neurotoxiques du peptide Ab in vivo n'ont pas été observés chez les rongeurs ou les primates alors qu'il s'agit du paradigme de la maladie d'Alzheimer. Les scientifiques ont utilisé des injections vasculaires intra-cérébrales continues de doses importantes d'Ab; malgré cela, les tests comportementaux (par exemple, sur la mémoire liée aux références spatiales et l'évitement passif) ne sont pas parvenus à démontrer des déficits importants et les conclusions basées sur de tels tests effectués sur des rongeurs sont subjectives.

Il est bien connu que d'abondants dépôts d'amyloïde peuvent apparaître chez des individus cognitivement normaux et que de tels dépôts se corrèlent peu aux signes de la présence de la maladie neurodégénérative, ce qui suggère que l'Ab extra-cellulaire puisse ne pas être la cause majeure et première de la maladie mais plutôt l'une de ses conséquences. Des souris transgéniques avec une délétion du gène codant pour le précurseur de l'amyloïde (APP) à partir de laquelle l'Ab est produite, furent créées et présentèrent une neuropathologie partielle semblable à celle de la maladie. Cependant, aucune perte neuronale, qui est la caractéristique majeure de la maladie, ne fut observée tandis que la sur-expression du type sauvage (c'est-à-dire de la protéine normale) ou de la protéine mutante accentuèrent certaines caractéristiques semblables à celles de la maladie telles que des déficits d'apprentissage.

D'autres souris transgéniques ayant subi une délétion au niveau des gènes codant pour la préséniline (PSI) ne montrèrent pas de plaques d'amyloïde beta ni de pertes neuronales. D'autres résultats démontrèrent que la régulation de l'APP dans les neurones humains, qui est soupçonnée de jouer un rôle critique dans la maladie, diffère considérablement de celle reportée dans les cultures de neurones de rongeurs ou dans les lignées continues de cellules. L'Ab est plus abondante dans les neurones humains que les neurones de rongeurs et le métabolisme de l'APP menant à un tel accroissement semble être restraint à notre espèce dans les cellules du cerveau humain. Une autre différence significative dans le métabolisme de l'APP parmi les espèces repose sur le fait que la protéine kinase C, impliquée dans des réactions biochimiques importantes, augmente la transformation de l'APP en Ab chez l'être humain tandis qu'elle en entraîne une diminution dans les neurones de rongeurs.

D'un point de vue évolutif, les données disponibles indiquent que l'hypothèse selon laquelle la biologie des rongeurs et des humains ou autres primates dépend des mêmes mécanismes moléculaires et cellulaires est fausse. Ceci est une règle arbitraire que les biologistes ont imposée au cours de l'histoire et sur laquelle ils basent leurs propres expériences de travail afin de rendre leur recherche plus simple conceptuellement et pratiquement. Un rat n'est pas semblable à un singe, lequel n'est pas semblable à un être humain; les types cellulaires n'expriment pas les mêmes molécules et n'ont pas nécessairement les mêmes voies biochimiques. La réalité est en fait bien plus compliquée qu'une simple copie "carbone" des mécanismes biologiques entre espèces.

Dale Shenk et ses collègues de Elan Pharmaceuticals(San Francisco, Californie) avaient basé une stratégie thérapeutique sur le paradigme que la maladie d'Alzheimer est causée par des dépôts extracellulaires d'Ab. Ils développèrent un vaccin qui induisait la création d'anticorps dirigés contre Ab. Elan Pharmaceuticals et American Home Products (Etats-Unis) décidèrent de payer la note pour être les premiers à développer ce vaccin qui, s'il avait été sans risques et efficace, aurait emporté le marché de 6 milliards de dollars attendu d'ici 2008: une vraie poule aux oeufs d'or!

Richard Dixey, directeur de l'entreprise Phytopharm (Royaume-Uni), qui a aussi travaillé sur le développement d'un vaccin, fut cité dans un article de la revue Nature Biotechnology de février 2001. Il y dit que l'industrie a bataillé pour créer un modèle de la maladie d'Alzheimer dans lequelle la formation de plaques d'amyloïde doit être liée à des symptômes ressemblant à ceux de la maladie neurodégénérative. En dépit des incapacités précédentes à créer un tel modèle de la maladie d'Alzheimer et de la difficulté à mesurer objectivement les déficits cognitifs des souris, l'impatience des actionnaires, qui ont leur argent investi dans ces recherches, mena à un fort désir de tenter un essai qui était basé sur une science médiocre. L'essai commença, et entama la phase II chez 360 patients mais fut arrêté quand des volontaires commencèrent à développer des encéphalites, c'est-à-dire des inflammations du cerveau.

Les études épidemiologiques indiquent que l'incidence de la maladie d'Alzheimer chez les plus de 65 ans est 3 fois plus grande chez les femmes que chez les hommes, ce qui suggère une différence liée au sexe comme facteur de risque et une étiologie complexe de la maladie. De retour à leur paillasse de laboratoire, les scientifiques ovariectomisèrent des rats pour observer une possible action sur les déficits de la mémoire induits par l'Ab. Ils conclurent que les oestrogènes jouent un rôle potentiel neuroprotecteur dans la neurotoxicité induite par l'Ab. Cette observation avait cependant été faite des années auparavant chez les femmes. Couramment, le traitement est basé sur des inhibiteurs de l'acétylcholine, lesquels dissipent partiellement les symptômes mais ils ne permettent pas de guérir la maladie; cette catégorie de médicaments rapporte déjà un milliard de dollars par an.

• Canadian Study of Health and Aging Working Group. "Canadian Study of Health and Aging: study methods and prevalence of dementia." Canadian Medical Association Journal, 150: 899-913 (1994)
• Kiyofumi Yamada and Toshitaka Nabeshima. "Animal models of Alzheimer's disease and evaluation of anti-dementia drugs." Pharmacology & Therapeutics 88, 93-113 (2000)
• Andrea C. Leblanc and Cynthia G. Goodyer. "Role of Endoplasmic Reticulum, Endosomal-Lysosomal Compartments and Microtubules in Amyloid Precursor Protein Metabolism of Human Neurons. Journal of Neurochemistry, 72: 1832-1842 (1999)
• Liz Fletcher. "Vaccine tests key Alzheimer's disease's hypothesis." Nature Biotechnology vol. 19 February (2002)
• Karen Birmingham and Simon Frantz. "Set Back to Alzheimer vaccine studies." Nature Medicine vol. 8 March (2002)