Pendant la phase initiale des recherches sur les médicaments lorsque les chimistes et les experts en modélisation moléculaire ont isolé quelques molécules, les chercheurs soumettent alors ces nouvelles molécules à une batterie de tests in vitro dans le but de réduire le nombre des candidats. Par exemple, un test visant à déterminer l’absorption oral d’une nouvelle entité chimique est le modèle Caco-2, qui utilise des cellules gastro-intestinales humaines et modélise la barrière intestinale (i.e. lumière intestinale et circulation sanguine). Aussi, l’élimination d’une molécule, qui affecte sa durée d’action, peut être étudiée en incubant de faibles concentrations du composé chimique avec des hépatocytes (cellules du foie) dans des tubes à essai, pendant une heure.
D’autres essais in vitro se basent sur les propriétés du complexe enzymatique appelé cytochrome P450 (CYP450) qui représente une famille d’enzymes jouant un rôle fondamental dans la transformation des médicaments dans l’organisme. Ces modèles permettent l’identification des enzymes qui interviennent dans le métabolisme des molécules en phase d’étude.
Pour l’instant, aucune batterie de tests sur du tissu humain ne permet de prédire exactement les propriétés d’un médicament dans l’organisme entier. Un obstacle majeur dans le processus de découverte des médicaments est de déterminer la quantité qui aura un effet thérapeutique sans être toxique. Par conséquent, le seul moyen de vérifier les supputations issues des travaux in vitro est d’étudier l’innocuité et l’efficacité des médicaments dans un organisme entier. Cependant au lieu d’étudier les paramètres pharmacocinétiques chez l’homme, ces paramètres sont définies d’abord dans d’autres espèces animales et ensuite extrapolés à l’espèce humaine. Les prédictions qui sont alors faites d’après le modèle animal non-humain sont en règle générale erronées et des écarts importants entre les paramètres pharmacocinétiques de chaque espèce animale existent. Il est reconnu que 40% des nouveaux composés qui parviennent jusqu’aux tests cliniques sont voués à l’échec à cause de mauvais paramètres pharmacocinétiques mesurés chez l’homme, en comparaison des données découlant des études sur les animaux.
Pour mesurer ces paramètres pharmacocinétiques, les chercheurs administrent aux animaux de laboratoires des molécules radioactives qui peuvent être détectées ensuite dans l’animal. Les chercheurs peuvent ainsi « suivre » le parcours des molécules, les quantifier dans le sang, le plasma, les excréta et déterminent une dose à utiliser chez l’homme, en se basant sur des rapports de masse entre les espèces animales. Mis à part le problème fondamental des variations biologiques entres espèces (i.e. physiologie, biochimie, anatomie) cette méthode est très peu précise et des différences majeures sont observées. Malgré l’existence d’autres méthodes plus modernes, se basant sur la mesure des taux métaboliques, des liaisons moléculaires et du flux sanguin, ceci dans le but d’affiner les prédictions et de définir une dose d’essai chez l’homme, les modèles animaux restent inadéquats dans beaucoup de situations. Il n’y a pas de modèle animal reproduisant de manière précise l’organisme humain.
Grâce aux nouvelles technologies découlant des progrès de la chimie et de la physique, il sera possible de changer de manière dramatique le processus de découverte des médicaments; réduire le temps de mise sur le marché à cinq ans et économiser des dizaines de millions de dollars pour la recherche et le développement d’un médicament, mais surtout améliorer l’efficacité et réduire la toxicité des médicaments. Parmi les révolutions à venir, il y a celle qui consiste à remplacer le tissu animal de rat, de souris avec du tissu humain dans un effort de moderniser les tests in vitro existants et de créer de nouveaux plus précis. A ce titre, l’utilisation du tissu animal doit être justifié scientifiquement et non pas acquise de droit, comme c’est trop souvent le cas faute de volonté et de moyens. Pourquoi expérimenter sur du tissu animal quand du tissu humain peut être collecté et distribué aux chercheurs, dans un but de recherche médicale et par le biais de banque de tissus, au lieu de finir dans les incinérateurs? Pourquoi étudier les protéines et les gènes de souris et de rat quand le même travail peut se faire avec des gènes et des pro teines humaines.
L’autre révolution est l’évaluation de la concentration de faibles doses d’une nouvelle molécule dans l’organisme humain, ce qu’on appelle le microdosage. Récemment, cette technique a suscité un grand intérêt dans le cadre des phases cliniques préliminaires spécialement après la débâcle du médicament VIOXX. La mise sur le marché de VIOXX (responsable d’au moins 50,000 décès) remet en question encore une fois le rôle que jouent les tests sur les animaux pour défendre l’efficacité et l’innocuité des médicaments auprès des autorités.
Le microdosage fait appel à des techniques ultra sensibles qu’on peut classifier comme semi intrusives telles que la micro dialyse et non intrusives (e.g. tomographie à émission de positrons, la résonance magnétique). Par exemple, la tomographie (PET) permet de montrer comment un médicament interagit avec l’organisme, tandis que la spectrométrie de masse (AMS) fournit des informations pharmacocinétiques. En clair, les humains doivent être exposés aux molécules qui sont destinées à devenir leurs médicaments, mais à des niveaux si faibles qu’ils n’ont pas d’effets nocifs. En conséquence, le microdosage permettra des études cliniques plus sécuritaires en éliminant les molécules dont le profil pharmacocinétique est inadéquat. De plus, le microdosage doit réduire l’utilisation des animaux dans les essais pharmacocinétiques. En dépit de ces bonnes nouvelles pour les patients et les animaux de laboratoires, le réel impact sur le remplacement des animaux de laboratoires est encore incertain. Le lobby de la recherche sur le modèle animal continuera de justifier cette utilisation pseudo scientifique des animaux de laboratoires, au nom de la liberté de rechercher, de la tradition et du profit.
Alors que nous accueillons l’émergence d’un intérêt très visible de la part des compagnies et des investissements majeurs dans la recherche sur les modèles humains (in vitro, in vivo), on peut se demander quelle sera la réponse des gouvernements et de l’académie à ces changements majeurs dans le domaine de la recherche pharmaceutique.
Quel volume de remplacement des animaux verrons-nous au niveau de la recherche académique si peu réglementée et si gaspilleuse. Quel volume de remplacement verrons-nous dans le domaine de la toxicologie où une large proportion des animaux est soumise aux pires frustrations?
En dépit des progrès tant technologiques que moraux, il y a encore beaucoup de barrières politiques et administratives freinant l’introduction de méthodes non seulement plus humaines mais aussi plus scientifiques. Une telle inertie doit être confrontée à une réaction vigoureuse de la part du public, qui doit continuer à s’opposer aux tests sur les animaux et mettre la science et la santé de demain sur l’agenda.
Less is more: the human microdosing concept: R. Colin Garner, CEO Xceleron. Drug Discovery Today Volume 10, Issue 7 , 1 April 2005,
Pages 449-451
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